Summary
ABVDは、古典的ホジキンリンパ腫（cHL）のフロントライン治療における標準的な治療法となっています。残念ながら、ABVD単独療法では、初期の好ましくない病期および進行期の患者の15％から30％が治癒できず、患者の約10％にブレオマイシン肺障害などの急性および慢性毒性が認められますペンブロリズマブは、抗PD-1モノクローナル抗体であり、再発難治性の非ホジキンリンパ腫を対象とした第2相試験では、ペンブロリズマブ単剤の全奏効率は69％でした。今回の試験は、PETを用いて、ペンブロリズマブ単剤投与後にAVDによる化学療法を行った第2相試験であり、前治療歴のない非ホジキンリンパ腫患者に対するペンブロリズマブの初の使用経験となります。主要評価項目は、単剤のpembrolizumabを短期間で投与した場合のCMR率の評価です。安全性の判定を副次評価項目としました。
method医師主導の多施設共同単群第2相試験です。18歳以上で、NCCN基準による未治療の進行期または初期の好ましくないステージのcHLで、PS0～1の患者が対象となりました。自己免疫疾患、HIV、間質性肺疾患（節外の肺病変がある場合を除く）、中枢神経系（CNS）に病変がある患者は除外されました。試験開始後4週間以内に、ベースラインCTおよびPET-CT（PET1）を実施した。早期の好ましくない病期の患者は、次の危険因子のうち少なくとも1つが存在することを条件とした：赤血球沈降速度が毎時50mm以上、B症状、3つ以上の結節部位、縦隔腫瘤比が1：3（腫瘤の最大幅／最大胸腔内径）以上、または任意の寸法の腫瘤が10cm以上。
患者は、ペンブロリズマブ単剤200mgを3週間ごとに点滴静注し、3回投与した後、主要評価項目であるPET-CT（PET2）の中間評価を行った。
その後AVDを4-6コース施行した。GCSFは適宜投与した。コルチコステロイドは有害事象の管理や制吐剤として使用する場合を除いてペンブロリズマブ投与中は禁止した。
進行期の患者にはAVDを6サイクル投与し、早期の好ましくない患者に4サイクル、バルキー病変のある患者には6サイクルの投与を選択しました。患者はAVDの2サイクル後にPET-CT検査を受けました（PET3）
本プロトコールではPET3で陽性となった患者に対してBEACOPP療法を推奨し、また高齢者でPET3が陽性あるいは化学療法に耐えられない場合は1～2年間のpembrolizumabのコンソリデーション投与も可能としています。治療終了時（EOT）の画像診断は、早期病変でPET3が陰性の患者を除くすべての患者でPET-CT（PET4）を行った。PET3陰性の場合はCTで評価可能としています。
結果
2017年10月～2019年3月合計30名の患者を登録した。スクリーニングで除外された患者はいなかった。ベースラインの患者特性をtable1に示す。年齢中央値は29歳、12人（40％）の患者が早期の好ましくない疾患で、18人（60％）が進行期の疾患であった。
12人の患者（40％）は、サイズ基準で10cm以上の巨大病変（n＝10）または胸郭直径の3分の1以上の縦隔腫瘤（n＝9）を有していた。追跡調査期間の中央値は22.5ヵ月であった。
すべての患者が、ペンブロリズマブ単剤療法とAVD化学療法を含む所定の治療を完了した。ペンブロリズマブの維持療法を受けたり、増量されたBEACOPP療法に移行した患者はいませんでした。
ペムブロリズマブ関連のAEは126件で、ほとんどがグレード1～2（93.7％、n＝118）、グレード3～4のAEは8件、グレード5のAEはなかった（表2）。
免疫関連の可能性のある AE には、5 名の患者におけるグレード 1～2 のインヒュージャンリアクションがありました。ほかGrade4の肝障害、甲状腺障害、心膜炎、ベル麻痺がありました。有害事象のため急性期にステロイド投与を行いましたが、治療の中止や死亡につながった事象はありませんでした。
図1 ペムブロリズマブ単剤療法の終了時、CMRは37％で、非典型的な反応で進行性疾患に分類された高齢の患者1名を除き、他の患者はすべて疾患が縮小した。
表3は、病期とバルキーディジーズの有無別にペンブロリズマブ単剤療法の奏効率を示したものである。CMRが得られた11人の患者のうち、6人は進行期の疾患、5人は早期の疾患、4人はB症状、3人は大きな縦隔腫瘤および／またはバルキーな疾患を有していた。
すべての患者（n＝30，100％）がAVD化学療法2サイクル後にPET-CTによるCMRを達成し，これらの反応は治療終了時でも維持された（n＝30）
試験開始から22.5カ月（範囲、14.2～30.6カ月）、最終治療から15.4カ月（範囲、6.6～24.9カ月）の追跡調査の中央値では、進行、死亡、後続治療がなかったため、PFSおよびOSの中央値には達していません。本解析の時点では、PFSとOSは100％です。図2は、PFSのKaplan-Meier曲線である。
ペムブロリズマブ単剤療法後の代謝性腫瘍体積（MTV）の変化を評価した（図3）評価可能な28名の患者のうち18名（64％）はMTVが90％以上低下した。試験開始時のMTVは、ペンブロリズマブ単剤療法後のCMRの達成（P = 0.88）およびMTVの90％以上の減少（P = 0.30）とは関連していなかった。バルキーな病変を有する患者では、12人中3人（25％）がペンブロリズマブ単剤でCMRを達成し、MTVを評価できた10人中4人（40％）がMTVを90％以上減少させたことである。
discussionペムブロリズマブを3回投与しただけで37％（30人中11人）の患者がCMRを得ることができて、100％の患者が2サイクルの化学療法後にCMRを達成し、すべての患者がEOTまで反応を維持しました。注目すべきはバルキーな病変を有する12名の患者が含まれていたことです。また、現時点では再発、治療法の変更、死亡した患者はいない。毒性による中止もなく、グレード3～4の免疫関連のAEが発生したのは2名のみで、コルチコステロイドの投与により速やかに回復しました。すべての患者が治療を完遂できた。
ニボルマブICE（NICE）試験では、再発/難治性のホジキンリンパ腫患者を対象に、ICE化学療法（医学部の前に、ニボルマブを最大6サイクルまで投与した。ニボルマブ6サイクル後の全奏功率は90％、CR率は77％に上昇したことから、ペンブロリズマブの追加投与や時間の経過だけでCMR率がさらに高くなる可能性を示唆しています。
本研究のlimitationは、サンプルサイズが小さいことと、追跡期間が限られていることです。今回の試験ではペムブロリズマブ単剤療法とAVD化学療法の短期コースを連続して行うことは、安全かつ非常に効果的であることが実証されました。
ペムブロリズマブ３コース＋AVD４～６コースでPFS・OSはよい結果