背景
再発後の治療選択は、通常、前治療のクラスや反応性、患者の特徴によって決定されます。一般的にはクラス変更が優先されますが、新規薬剤は早期の治療ラインでの併用が一般的であり、2次治療では複数の薬剤クラスに耐性をもつ疾患が発生するため、クラス替えはますます困難になってきています。特に、高リスクの細胞遺伝学的疾患、髄外疾患、複数の薬物クラスに耐性のあるMM患者では、アンメットニーズの高いグループを代表するトリプルクラス難治性疾患を含む、アウトカムが悪くなります。さらに、再発・難治性の多発性骨髄腫（RRMM）患者は、年齢、疾患症状、前治療による累積的な毒性などの理由で併存疾患を有している可能性があります。そのため、有効性、安全性、忍容性に優れ、侵襲性・抵抗性疾患患者のQOLを維持する新規作用機序を有する薬剤が急務となっています。
メルフルフェンは、アミノペプチダーゼを標的とし、アルキル化剤を迅速かつ選択的に腫瘍細胞に放出するファーストインクラスのペプチド-薬物複合体です。細胞内アミノペプチダーゼはメルフルフェンを加水分解して親水性アルキル化部位を放出します。アミノペプチダーゼ活性を直接阻害する従来のアミノペプチダーゼ標的治療とは異なり、メルフルフェンはアミノペプチダーゼ活性の上昇を利用して、強力な細胞障害性薬剤を選択的に腫瘍細胞に誘導するという新しいアプローチをとっています。メルフルフェンとその代謝物は、強固で不可逆的な DNA 損傷の引き金となり、抗血管新生作用を有し、アポトーシスを誘導して、メルファラン、ボルテゾミブ、デキサメタゾンに抵抗性のあるものを含む骨髄腫細胞において強力な抗腫瘍活性を示します。そして重要なことに、p53 機能が欠如しているor機能が低下している骨髄腫細胞においても活性を保持します。メルフルフェンは他の血液悪性腫瘍（免疫グロブリン軽鎖アミロイドーシスや白血病を含む）や固形癌（乳癌や卵巣癌を含む）にも活性を示す可能性があります。
第 III 相多施設共同試験 O-12-M1 試験では、RRMM 患者で、中央値で 4 回の前治療歴（レナリドミド、ボルテゾミブを含む）があり、最後の治療歴に難治性の疾患を有する患者を対象に、メルフルフェンとデキサメタゾンの投与量が設定されました。メルフルフェン 40 mg を各 28 日間サイクルの 1 日目に投与し、週 1 回デキサメタゾン 40 mg を投与した 45 例の患者さんでは、全奏効率（ORR）は 31%、奏効期間（DOR）中央値は 8.4 ヶ月、無増悪生存期間（PFS）中央値は 5.7 ヶ月、全生存期間（OS）中央値は 20.7 ヶ月と良好な結果が得られました。メルフルーフェンの安全性プロファイルは、主に血液毒性を特徴としており、適切な投与遅延、減量、支持療法により臨床的に管理可能でした。これらの結果に基づいて、今回の試験では、前治療が重症で抵抗性がありリスクが低いRRMM患者を対象に、有効な治療法がほとんど存在しないトリプルクラス難治性疾患を含む、より大規模な集団を対象にメルフルフェンとデキサメタゾンの有効性と安全性が評価されました。
。
方法
HORIZON試験は、ポマリドマイドまたは抗CD38モノクローナル抗体に抵抗性のRRMM患者を対象に、メルフルフェンとデキサメタゾンの併用療法を実施するピボタルな単群多施設第II相試験であった。患者は2016年12月28日から2019年10月14日までに17施設で登録された。対象となった成人患者は、試験開始時のPSが0～2であり、病勢進行を伴うMMの既往診断があり、測定可能な疾患（血清モノクローナルタンパク≧5gL、尿中モノクローナルタンパク≧200mg/24時間、または血清免疫グロブリンフリー軽鎖≧100mgL、血清免疫グロブリンκ-λ-フリー軽鎖比異常）を有していた。患者は、免疫調節剤やプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも2種類の前治療を受けており、ポマリドマイドや抗CD38モノクローナル抗体に抵抗性であった。RRMMとは、一次治療またはサルベージ治療を受けている間に無反応（最小反応以上の効果が得られなかった、または治療により進行性の疾患を発症した）、または最後の治療から60日以内に進行した疾患と定義されました。患者さんは、疾患の進行、許容できない毒性、または患者さんまたは治療医が継続することが患者さんの最善の利益にならないと判断するまで、28 日間の各サイクルの 1 日目にメルフルフェン 40mg を月 1 回、30 分間の集中点滴静注し、28 日間の各サイクルの 1 日目、8 日目、15 日目、22 日目に週 1 回、デキサメタゾン 40mg（75 歳以上の患者さんは 20mg）を経口投与しました。薬物関連の毒性に対するメルフルフェンの投与量は、40mgから30mgへ、30mgから20mgへと、各サイクルで10mg単位の減量が認められました。
主要エンドポイントはORRであり、厳格な完全奏効（sCR）、完全奏効（CR）、非常に良好な部分奏効（VGPR）、または部分奏効（PR）を達成した患者の割合と定義されました。副次的エンドポイントには、DOR、PFS、OS、臨床利益率（CBR）、最良奏効、奏効までの時間、進行までの時間、次の治療までの時間、安全性が含まれています。
結果
合計157人の患者さんが本試験に登録され、少なくとも1回分の試験薬を投与され、全治療群に含まれました。データカットオフ日（2020年1月14日）時点で、131人の患者さん（83％）が治療を中止していました。治療中止の主な理由は、疾患の進行（n=88、56％）とAE（n=26、17％）が最も多く、26人の患者さん（17％）が治療を継続していました（図1）。メルフルフェン＋デキサメタゾンによる治療期間の中央値は3.8カ月（範囲：0.9～22.7カ月）でした。ベースライン時の年齢中央値は65歳で、患者さんは中央値で5つの前治療ラインを受けており、154人（98％）の患者さんは最後に受けた治療ラインに難治性の疾患を有しており、119人（76％）はトリプルクラス難治性の疾患を有しており、92人（59％）は前治療のアルキル化剤治療に難治性のMMを有していました（表1）。全体では、59例（38％）が高リスクの細胞遺伝学を有し、39例（25％）が国際病期分類システム（International Staging System）III期の病変を有し、55例（35％）が髄外病変を有していた。
ORRは29％（95％CI、22～37％）で、1人の患者がsCR、17人がVGPR、28人がPRを達成した（表2）。さらに25人の患者が最小反応を達成し、CBRは45％（95％CI、37％～53％）であった。トリプルクラスの難治性集団では、ORRは26％（95％CI、18％～35％）で、13人の患者がVGPRを達成し、18人がPRを達成した。独立審査委員会ごとのORRは全体で30％（95％CI、23％～38％）、トリプルクラス難治性集団では26％（95％CI、18％～35％）であった（Data Supplement）。M-タンパク質の低下は145例中118例（81.4％）で認められた（データ補足）。全治療群およびトリプルクラス難治性群では、PRまたは改善までの期間の中央値はそれぞれ1.9ヶ月（範囲：1.0～7.4ヶ月）および1.9ヶ月（範囲：1.0～6.1ヶ月）であり、PRまたは改善までの期間の中央値はそれぞれ5.5ヶ月（95％CI：3.9～7.6ヶ月）および4.4ヶ月（95％CI：3.4～7.6ヶ月）であった（図2、データ別添）。
全治療群とトリプルクラス難治群では、PFS中央値はそれぞれ4.2ヵ月（95％CI、3.4～4.9ヵ月）と3.9ヵ月（95％CI、3.0～4.6ヵ月）であった（図3A）。OS中央値は11.6カ月（95％CI、9.3～15.4カ月）と11.2カ月（95％CI、7.7～13.2カ月）で、推定1年イベントフリー率はそれぞれ48.8％（95％CI、39.6％～57.4％）と41.9％（95％CI、31.6％～51.8％）であり（図3B）、追跡期間中央値は14カ月（範囲、10.8～18.7カ月）であった。全治療群ではPFS中央値は8.5ヵ月（95％CI、5.4～13.4ヵ月）と8.5ヵ月（95％CI、5.3～13.4ヵ月）、全生存期間中央値は17.6ヵ月（95％CI、13.2～28.9ヵ月）と16.5ヵ月（95％CI、11.5～18.5ヵ月）であった（Data Supplement）。試験を中止して新たな骨髄腫治療を開始した全治療群およびトリプルクラス難治性群（それぞれn=70およびn=52）の患者において、次回治療までの期間中央値はそれぞれ8.2ヵ月（95％CI、7.2～10.8ヵ月）および7.9ヵ月（95％CI、6.9～10.9ヵ月）であった。次回治療までの期間または死亡までの期間の中央値は、全治療群で5.8ヵ月（95％CI、4.8～7.1ヵ月）、トリプルクラス難治群で5.3ヵ月（95％CI、4.5～6.3ヵ月）であった。
サブグループ解析では、65～74歳の54人中19人（35％）、75歳以上の25人中8人（32％）がPR以上を達成した。さらに、髄外病変を有する55人中13人（24％）、ハイリスクの細胞遺伝学を有する59人中12人（20％）でPR以上が達成された（Data Supplement）。以前のアルキレーター治療に抵抗性のMM患者では、ORRは21％（92例中19例がPR以上を達成し、そのうちsCRは1例、VGPRは6例、PRは12例）、CBRは34％であった（Data Supplement）。1つ前の治療ラインでアルキル化剤に難治性の患者（n = 60）では、ORRは28％（CBRは40％）であった。複数の前治療歴のあるアルキル化剤に抵抗性の患者（n = 32）では、ORRは6％（CBR、22％）であった。解析されたサブグループのPFSとOSの中央値は、全治療群のそれと一致していた（データ補足）。
治療上の緊急性のある AE（TEAE）は、全治療群の全 157 例（100％）で報告され、149 例（95％）が少なくとも 1 つのメルフルフェン関連の TEAE を報告しました（表 3 およびデータ補足資料）。グレード3以上のTEAEは150例（96％）で発生し、最も多かったのは好中球減少（124例［79％］）、血小板減少（120例［76％］）、貧血（67例［43％］）でした。グレード34の血小板減少症を併発したAny-gradeおよびグレード34の出血イベントは、それぞれ25例（16％）および4例（3％）に発生した。血液学的治療を伴わないグレード34のイベントで最も多かったのは、肺炎（16［10％］；グレード3、14［9％］；グレード4、2［1％］）および低リン酸血症（8［5％］；グレード3、8［5％］；グレード4、0）であった。グレード34の好中球減少症とグレード34の感染症を併発した患者は18例（11％）に発生した；このうち11例（7％）は肺炎を有していた（データ補足）。消化器症状は97例中90例（93％）でグレード12、97例中7例（7％）でグレード3であった。グレード4のイベントは報告されなかった。最も一般的な任意のグレードのGIイベントは、悪心（50 [32％]）、下痢（42 [27％]）、便秘（23 [15％]）、嘔吐（21 [13％]）であった。粘膜炎は1人の患者に発生し（1％；グレード1イベント）、脱毛症や神経障害の報告はありませんでした。
重篤なTEAEは77例（49％）で発生し、最も多くは肺炎（14例［9％］）と発熱性好中球減少症（8例［5％］；Data Supplement）であった。第二次原発性悪性腫瘍は5人の患者に発生した；そのうち4人は皮膚症状を伴う悪性腫瘍であった（基底細胞癌2人、扁平上皮癌1人、基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫1人；Data Supplement参照）。1人の患者は、試験開始前に幹細胞移植を含むアルキル化剤を用いた治療を17サイクル受けた後、骨髄異形成を発症した。さらに、スクリーニング骨髄からの蛍光in situハイブリダイゼーション研究のレビューでは、治療に関連している可能性が高く、他の方法では明らかではない不顕性の骨髄異形成症候群を支持する既存の異常が確認された。他の骨髄異形成症候群の症例は認められなかった。全体では10例（6％）がTEAEにより死亡した。最も一般的だったのは、一般的な身体的健康状態の悪化が進行性疾患（n = 3；2％）と呼吸不全（n = 2；1％；データ補足）と関連していた。いずれの死亡例もメルスルフェンに関連しているとは考えられなかった。 メルフールフェンの月平均投与量（標準偏差）は 37.8 mg（±4.0）であった。メルフルフェン投与量の減量に至った TEAE は 42 例（27％）に発生し、最も多かったのは血小板減少症（n = 22；14％）と好中球減少症（n = 5；3％）であった。試験期間中、102例（65％）の患者がRBCまたは血小板輸血の補助を併用しており、68例（43％）は血小板輸血の補助のみ、106例（68％）は成長因子の補助を併用していた（データ補足）。全体では 34 例（22%）の患者が少なくとも 1 回の TEAE でメルフルフェン治療中止に至っており、最も多かったのは血小板減少症（n = 16）と好中球減少症（n = 5；データ補足）であった。全体では 95 例（61%）の患者さんが少なくとも 1 回の投与遅延を経験し、投与遅延を伴う治療サイクル数の中央値は 1 回（範囲 0～9）でした。
結論
本試験において、メルフルフェンとデキサメタゾンの併用療法は、重度の前治療を受けた RRMM 患者において有意な有効性と管理可能な安全性を示した。これらの知見は、以前に報告された結果17 を大幅に踏襲したものであるが、再発・難治性および高抵抗性疾患（抗 CD38 モノクローナル抗体やポマリドマイドに抵抗性の患者、レナリドミド、デキサメタゾン、プロテアソーム阻害剤の前治療歴のある患者）を対象とした現在の治療法とより合致したものであった。髄外疾患の割合が高く、高リスクの細胞遺伝学的特徴を持つこの重度の前治療を受けた集団では、持続的な奏効が認められた。DOR中央値は5.5ヵ月であったが、奏効者のPFS中央値は8.5ヵ月と心強いほど長かった。さらに、初奏効までの期間の中央値は1.9ヵ月であったが、多くの患者さんが治療後2ヵ月を超えて最高の奏効を達成した。以上のデータから、メルフルフェン＋デキサメタゾンの臨床的有用性は治療期間が長くなるほど向上するという考えが支持された。 ORR29％は、トリプルクラス難治性疾患（26％）、髄外疾患（24％）、75歳以上の患者（32％）を含む高リスクの患者サブグループで一貫しており、抗CD38モノクローナル抗体治療抵抗性の患者や髄外疾患の再発時のORR（10％～31％）が報告されていることを考えると、心強い結果となっています3,4,23-25。4,26,27 サブグループ解析では、1 つ前の治療ラインでアルキル化剤に不応となった 60 例の患者では ORR が 28%と十分な有効性が示されたが、2 つ以上前の治療ラインでアルキル化剤に不応となった 32 例の患者では ORR はわずか 6%であった。8,11 メルフルーフェンは他のアルキル化剤とは異なる作用機序を持っている可能性がある。メルフルーフェンは、免疫に基づくメカニズムで作用する他の新規薬剤（キメラ抗原受容体T細胞療法、ベランタマブ・マフォドチン、イベル ドマイド、イサツキシマブなど）とは異なり、骨髄腫をより広範囲に標的とした強力かつ新規の細胞障害性薬剤として、 再発疾患の治療に独自の作用機序を付加するものである。
メルフルフェンの安全性プロファイルは、主に血液学的な AE であり、これまでの結果と一致しています。血液学的 AE は一般的に可逆的であり、用量調整、用量遅延、成長因子の使用、血小板輸血、適切な支持療法により臨床的に管理可能であった。非血液学的グレード34のAEは頻度が低く、感染症が最も一般的でした。23,27,31 具体的には、HORIZONで報告されたグレード34の肺炎の発生率10％は、RRMMで報告されたポマリドマイド＋デキサメタゾン、ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、セレネキソール＋デキサメタゾンの9％～11％と同程度でした。他の薬剤では治療中止の一般的な理由である消化器系毒性23は、主にグレード12であり、HORIZONではどの患者でもメルスルフェンの治療中止には至りませんでした。心強いことに、脱毛症や治療開始時の末梢神経障害は報告されていませんでした。したがって、患者は治療に耐えることができ、AEによる治療中止率は他の研究（6％～33％の範囲）と比較して低く、治療期間の中央値は延長され、毎月の輸液の利便性も加わり、COVID-19の現在の時代において特に重要な考慮事項となっています。 23,27,28 結論として、HORIZON試験の結果から、メルフルフェンは、重症前治療患者においてデキサメタゾンと併用した場合、新規の作用機序、臨床的に意義のある有効性、管理可能な安全性を提供し、RRMMの重要な治療選択肢となる可能性があることが示唆されました。これらの結果に基づき、早期再発患者を対象とした無作為化グローバル第Ⅲ相多施設共同試験である OCEAN（OP-103）において、メルフルフェン＋デキサメタゾンとポマリドマイド＋デキサメタゾンの有効性と安全性がさらに評価されています。
